Um Olhar Bioquímico para Doenças

De Regina Pessoa Pureur

O livro Um olhar bioquímico para doenças traz uma abordagem da bioquímica diferente daquela que os alunos da graduação da nossa universidade estão habituados. Não se trata aqui de apresentar a bioquímica do organismo saudável, mas de ressaltar o rompimento da homeostase metabólica como fator determinante de uma condição patológica, bem como a importância dos marcadores bioquímicos como indicadores de alterações metabólicas específicas. Os fármacos são apresentados como substâncias capazes de interferir nos processos bioquímicos para restabelecer a dinâmica do fluxo metabólico. A célula viva é um sistema aberto que troca matéria e energia com o meio externo, estabelecendo um fluxo contínuo e dinâmico de metabólitos capaz de responder a sinais do próprio organismo e do meio externo. Numa célula saudável, a dinâmica metabólica está continuamente ajustando-se às necessidades imediatas e de longo prazo em resposta a uma assombrosa quantidade e variedade de sinais regulatórios numa orquestração fantástica de ativadores e inibidores enzimáticos. Uma condição patológica caracteriza-se pela incapacidade da célula de lidar tanto com fatores intrínsecos do próprio metabolismo como com fatores externos a ele. Desequilíbrios metabólicos podem resultar da sobrecarga dos tampões biológicos, resultando em acidose ou alcalose metabólica ou respiratória; do mau funcionamento ou impedimento de uma via metabólica por deficiência enzimática, como é o caso das doenças de origem genética hereditárias ou adquiridas; da incapacidade dos sistemas de proteção da célula em lidar com o excesso de proteínas mal dobradas, resultando em amiloidoses; do desequilíbrio metabólico resultante da alimentação inadequada e do estilo de vida sedentário, como é o caso da síndrome metabólica, diabetes mellitus tipo 2 e dislipidemia, com suas comorbidades; do dano tecidual pelo uso de drogas de abuso, como é o caso da hepatotoxicidade alcoólica; do processo inflamatório proveniente de trauma, infecção bacteriana ou viral que ativa e direciona o metabolismo das células do sistema imunológico para combater a inflamação, ou ainda, pelo envenenamento resultante da ação de toxinas animais. Por seu conteúdo marcante e linguagem acessível, este livro é uma excelente fonte de conhecimento para os que se interessam por bioquímica e buscam conhecer as bases bioquímicas das doenças.

• Idioma: Português
• Editora: Editora Appris
• Data de lançamento: 23 de nov. de 2021
• ISBN: 9786525013473

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COMITÊ CIENTÍFICO DA COLEÇÃO MULTIDISCIPLINARIDADES EM SAÚDE E HUMANIDADES

Ao Paulo, pelo companheirismo de todas as horas.

À Ana Luiza e Paula, que iluminam a minha vida.

AGRADECIMENTOS

Escrever um livro é uma missão muito árdua para ser realizada sozinha. Por essa razão, convidei alguns colegas para me ajudarem a escrever alguns capítulos ou fazer uma leitura crítica de outros. Agradeço à Prof.a Dr.ª Ariane Zamoner, do Centro de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC) pelo excelente capítulo Bioquímica e fisiologia dos distúrbios do equilíbrio ácido-base. Da mesma forma, devo à Prof.ª Dr.ª Rachel Krolow, minha colega no Departamento de Bioquímica da UFRGS e professora de Bioquímica Aplicada à Enfermagem, a excelente qualidade da versão final da unidade III Disfunções do metabolismo energético e suas consequências e unidade IV Disfunções do metabolismo hepático – hepatotoxicidade.

À Prof.ª Dr.ª Vera Maria Treis Trindade, uma referência nacional em Objetos Educacionais em Bioquímica, que teve uma importante participação na validação das nossas ideias, revisão dos textos, organização dos assuntos e escolha do título do livro.

Agradeço à Prof.ª Dr.ª Janice Carneiro Coelho, professora aposentada do Departamento de Bioquímica da UFRGS e especialista em doenças metabólicas de origem genética, que aceitou gentilmente fazer a revisão dos textos sobre mutações de perda de função e por suas importantes críticas e sugestões.

Ao Prof. Dr. José Cláudio Fonseca Moreira, colega do Departamento de Bioquímica, meus sinceros agradecimentos pela leitura crítica e sugestões valiosas nos capítulos: Alterações bioquímicas da infecção bacteriana, Alterações bioquímicas da infecção viral e Diversidade de ação das toxinas animais.

Agradeço também à Prof.ª Dr.ª Carla Dalmaz, minha colega no Departamento de Bioquímica, que, mesmo longe do país, fez a gentileza de revisar e fazer importantes críticas e sugestões aos textos da sexta unidade: Bases bioquímicas da transmissão nociceptiva.

Quero agradecer também à Prof.ª Dr.ª Florencia Barbe-Tuana, atualmente professora de Imunologia da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS), pelas sugestões e disponibilização de textos sobre infecção viral, que muito me ajudaram a construir o capítulo que trata desse assunto.

Por fim, também faço um agradecimento à aluna de doutorado do Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica da UFRGS, Alessandra Machado, pela sempre eficiente assessoria nos assuntos de informática e elaboração das figuras.

Qualquer um que pretenda ter mais que uma compreensão extremamente superficial da vida em todas as suas diversas manifestações necessita da bioquímica.

(Hans Krebs)

PREFÁCIO

Quando se chega aos 35 anos de dedicação ao ensino de Bioquímica são incontáveis as vezes em que nos deparamos com a seguinte situação: ouvimos os alunos que estão cursando nossas disciplinas, no início de seus cursos, principalmente os que têm como curso de ingresso aqueles mais ligados à prática, como Agronomia, Veterinária, Enfermagem, Medicina, Odontologia etc. dizerem: para que estudar essas coisas básicas teóricas? Qual o uso delas pra mim? Quero colocar a mão na massa! Quero coisas aplicadas! Mas quando os encontramos anos depois, sempre dizem: ah, se eu tivesse estudado mais Bioquímica básica! Ah, se eu tivesse entendido o que era Bioquímica na época, que diferença teria feito em minha formação, tive que estudar tudo sozinho depois. Por que isso acontece? Porque eles só entendem o belo da Bioquímica quando compreendem seu papel nas Ciências Biológicas e nas Ciências da Saúde.

Eu mesmo, quando me recordo do meu primeiro contato com Bioquímica no segundo semestre de faculdade, longínquo ano de 1980, uma disciplina de muitos créditos (12 se não me falha a memória) ministrada por vários professores, que recebia o título de Bioquímica e Biofísica Gerais.

Tinha um livro com poucas ilustrações, na verdade, apenas rotas metabólicas e fórmulas, monocromático e de uma tradução muito dura, quase me fazendo desistir por completo da área, mas, graças às forças do destino, fui parar em um laboratório de um professor que trabalhava com controle de pragas. Dedicou-se a me falar do metabolismo secundário de plantas, de como esse metabolismo gerava compostos que agiam como protetores e que eram a base de remédios e terapias que salvavam vidas. Ele sem saber, no momento, havia salvado a Bioquímica para mim. Esse dedicado mestre me fez entender que a Bioquímica é a ciência que estuda os fluxos de massa e energia entre os organismos e o meio que os cerca. É ela que nos permite entender e, até mesmo, rir de apelos comerciais absurdos.

Podemos, utilizando a Bioquímica, entender, por exemplo, que o pH do corpo e dos compartimentos celulares é mantido por tampões e sem esses tampões nossas proteínas perderiam sua conformação nativa e seu funcionamento seria comprometido. Tais fenômenos são bem explicados e apresentados em um capítulo do livro que agora tenho o imenso prazer em apresentar. O conhecimento mais aprofundado das alterações metabólicas nas várias patologias permite uma visão crítica dos conceitos que, muitas vezes, são divulgados pela mídia não especializada, com suas soluções simplistas e errôneas e, por meio de profissionais competentes, ajudam os pacientes a se protegerem de promessas milagrosas.

Para isso, nós, os profissionais da área, precisamos estar instrumentalizados nesses saberes para não cairmos nas falácias de explicações complexas com palavras difíceis que afastam o público do conhecimento, ao invés de atraí-lo. E, para isso, torna-se fundamental um livro como o que agora o leitor tem em suas mãos. Um livro incrivelmente útil e prático para que possamos transmitir aos alunos a magia da complexidade dos processos bioquímicos e a importância da desregulação desses processos em doenças como diabetes mellitus, dislipidemias, doença hepática e outras. Como exemplo dos conteúdos deste livro, podemos citar o mecanismo de infecção viral, o que são os vírus e como eles alteram a bioquímica da célula infectada. Será que não é esse o entendimento que falta para que possamos deixar mais clara a importância do afastamento social como estratégia eficaz em uma pandemia?

Outro tópico importante abordado é o mecanismo de ação de toxinas animais e como elas são capazes de romper a homeostase metabólica de nossas células e tecidos, podendo levar inclusive à morte. A compreensão dos mecanismos bioquímicos tornou algumas toxinas importantes ferramentas farmacológicas para o desenvolvimento de novas drogas.

Acho, portanto, incrivelmente necessária e digna de mérito a iniciativa da professora doutora Regina Pessoa Pureur do Departamento de Bioquímica da UFRGS e de suas coautoras, professoras doutoras Ariane Zamoner (UFSC) e Rachel Krolow (UFRGS) de escrever o livro Um olhar bioquímico para doenças. Este livro, certamente, auxiliará os professores em sua árdua tarefa de construir, juntamente aos alunos, uma melhor compreensão das alterações bioquímicas de doenças com as quais eles deparar-se-ão em suas atividades profissionais. Acredito que esta obra será um farol a nos guiar no sentido da importância das ciências básicas na formação de profissionais da saúde capazes e altamente competentes em suas áreas, o que é uma grande necessidade na nossa sociedade. Sem mencionar que o fato de um livro de Bioquímica, totalmente escrito por pesquisadoras e professoras mulheres, já representa um enorme marco e um avanço para a Bioquímica no Brasil.

Parabéns a todas as envolvidas. Tenho certeza que esta obra trará inúmeras contribuições a todos que desejarem entender melhor a importância da Bioquímica nas doenças.

Prof. Dr. José Cláudio Fonseca Moreira

Professor titular do Departamento de Bioquímica da UFRGS

APRESENTAÇÃO

A ideia de escrever este livro surgiu da percepção de que os alunos do curso de Enfermagem sempre manifestam grande interesse ao descobrir que doenças comuns presentes nas nossas vidas, e outras mais graves que existem em todas as famílias, são relacionadas com disfunções bioquímicas.

Ao longo do tempo, senti a necessidade e a importância para a formação desses alunos, de uma disciplina com ênfase nas alterações bioquímicas relacionadas com doenças. Na minha visão, seria interessante utilizar textos adequados para esse enfoque, que fossem uma espécie de continuação das aulas da Bioquímica Aplicada à Enfermagem. Existem muitos livros-textos clássicos excelentes que são direcionados a alunos da área médica, a maioria deles são obras originalmente escritas em inglês, muito completas e didáticas, que fazem parte da biblioteca de todos os professores de Bioquímica. Porém, senti necessidade de organizar notas de aula da maneira como gostaria de passar os conhecimentos para os alunos. Assim, surgiram os primeiros textos sobre bioquímica das doenças, escritos por mim. À medida que fui criando os conteúdos, percebi que o assunto é vasto e complexo. Dessa forma, as notas foram naturalmente se organizando e transformando em capítulos de um livro.

Nessa fase, consolidou-se a necessidade de um livro para ser usado em sala de aula, escrito com uma linguagem acessível aos alunos da área da saúde (Enfermagem, Medicina, Farmácia, Odontologia, Biomedicina e outras) das nossas universidades, enfatizando a importância da bioquímica em muitas doenças. Assim, solicitei à Comissão de Graduação da Enfermagem a criação da disciplina Aspectos bioquímicos de doenças, na qual pretendo utilizar este livro como base para as discussões em aulas, sem excluir, evidentemente, a literatura já existente.

Este livro é dividido em sete unidades. Em cada unidade, fazemos inicialmente considerações sobre a atividade metabólica em condições fisiológicas, como suporte teórico para a parte principal, que é focada nas alterações metabólicas. Procuramos discutir em mais detalhe doenças representativas de cada tópico abordado, analisando os aspectos bioquímicos envolvidos. Sempre que pertinente, discutimos ações metabólicas dos fármacos utilizados na prática médica e os marcadores bioquímicos das doenças. É importante ressaltar que os fármacos são apresentados numa visão exclusivamente bioquímica, como uma interferência externa em determinados processos metabólicos para a recuperação da homeostase do organismo.

Escrever livros e desenvolver ferramentas de ensino voltadas para alunos de graduação, numa linguagem familiar e com a visão própria dos professores, é uma tradição do Departamento de Bioquímica da UFRGS, em paralelo com a excelência na pesquisa científica. Espero que este livro seja mais um legado desse departamento, ao qual me orgulho de pertencer, e reforce a nossa vocação de professores comprometidos com a constante qualificação e atualização do ensino de Bioquímica nessa universidade.

Sumário

INTRODUÇÃO 25

DOENÇA E ROMPIMENTO DA HOMEOSTASE CELULAR 27

UNIDADE I

DISFUNÇÕES DO EQUILÍBRIO ÁCIDO-BASE 33

1

BIOQUÍMICA E FISIOLOGIA DOS DISTÚRBIOS DO EQUILÍBRIO ÁCIDO-BASE 35

Em coautoria com Ariane Zamoner

Introdução 35

1.1 Fundamentos químicos do equilíbrio ácido-base 36

1.1.1 Propriedades dos ácidos e das bases 38

1.2 Homeostase do H+ e dos gases do sangue 39

1.2.1 Sistemas tamponantes corporais 41

1.2.1.1 Tampões químicos 41

1.2.1.2 Sistema tampão ácido carbônico-bicarbonato 42

1.2.1.3 Regulação pulmonar do equilíbrio ácido-base 44

1.2.2 Transporte do dióxido de carbono 45

1.2.3 Mecanismos de manutenção do equilíbrio ácido-base no encéfalo 46

1.2.4 Papel fisiológico do fígado na regulação do equilíbrio ácido-base 48

1.2.5 Regulação renal do equilíbrio ácido-base 51

1.2.5.1 Papel da glutamina na regulação do equilíbrio ácido-base e na gliconeogênese renal 54

1.2.5.2 Compensação renal dos distúrbios do equilíbrio ácido-base 55

1.2.6 Papel dos íons potássio na manutenção do equilíbrio ácido-base 55

1.3 Os distúrbios do equilíbrio ácido-base podem ser respiratórios ou metabólicos 56

1.3.1 Interpretação dos distúrbios do equilíbrio ácido-base 57

1.3.1.1 Gasometria arterial 57

1.3.1.2 Determinação do excesso de base (BE) ou déficit de base (BD) 61

1.3.1.3 Diferença de íons fortes (SID) 62

1.3.1.4 Anion gap 63

1.4 Acidose metabólica 64

1.4.1 Tratamento da acidose metabólica 66

1.4.2 Acidose láctica 67

1.4.3 Cetoacidose 68

1.4.4 Intoxicação por salicilato 68

1.4.5 Intoxicação por solvente tolueno 69

1.4.6 Intoxicação por metanol, álcoois e etilenoglicol 69

1.4.7 Insuficiência renal causa acidose com anion gap aumentado 70

1.4.8 Acidose metabólica com anion gap normal 70

1.4.9 Mecanismos de compensação 70

1.5 Acidose respiratória 71

1.5.1 Causas de acidose respiratória 72

1.5.2 Riscos e manejo da acidose respiratória 72

1.6 Alcalose 72

1.6.1 Alcalose metabólica 72

1.6.1.1 Mecanismos de compensação na alcalose metabólica 74

1.6.2 Alcalose respiratória 74

1.6.3 Complicações da alcalemia severa 75

1.7 Distúrbios mistos do equilíbrio ácido-base 75

1.8 Consequências da diminuição da função pulmonar e renal no equilíbrio ácido-base 76

1.9 Considerações finais 76

UNIDADE II

DOENÇAS CAUSADAS POR ALTERAÇÕES DA CONFORMAÇÃO PROTEICA 79

2

MUTAÇÕES DE GANHO DE FUNÇÃO: AMILOIDOSES 81

Introdução 81

2.1 Proteínas são moléculas complexas formadas por aminoácidos 81

2.2 O dobramento de uma cadeia polipeptídica é auxiliado pelas chaperonas 84

2.3 A cadeia polipeptídica busca a conformação de menor energia 85

2.4 A conformação das proteínas oscila entre diversas formas 86

2.5 Conformações aberrantes podem causar perda da função biológica 87

2.6 Agregação proteica e formação de amiloides 88

2.7 Retículo endoplasmático e dobramento de proteínas: estresse do retículo 91

2.7.1 Estresse do retículo endoplasmático e doenças humanas 91

2.8 Amiloidoses: quando proteínas se tornam aberrantes 92

2.8.1 Tauopatias 93

2.8.1.1 Proteína tau aberrante 94

2.8.1.2 Proteína tau como biomarcador para doenças neurodegenerativas 96

2.8.1.3 Proteína tau como alvo terapêutico para doenças neurodegenerativas 97

2.8.2 Doença de Alzheimer 97

2.8.2.1 Abordagens terapêuticas na doença de Alzheimer 99

2.8.2.2 Inibidores de acetilcolinesterase 100

2.8.2.3 Agentes estabilizadores de microtúbulos 100

2.8.2.4 Inibidores de monoamino oxidase 100

2.8.3 Doença de Parkinson 101

2.8.4 Proteína príon e as encefalopatias espongiformes 101

2.8.5 Anemia falciforme 102

2.8.5.1 Manejo de pacientes com anemia falciforme 105

2.8.5.2 Biomarcadores 106

2.8.6 Catarata é uma amiloidose 106

2.8.7 Agregados de amilina e diabetes tipo 2 106

3

MUTAÇÕES DE PERDA DE FUNÇÃO 109

Introdução 109

Triagem neonatal 110

3.1 Desordens de depósito do glicogênio: glicogenoses 111

3.1.1 Introdução 111

3.1.2 O glicogênio e sua função 111

3.1.2.1 Síntese do glicogênio 112

3.1.2.2 Degradação do glicogênio e manutenção da glicemia 114

3.1.2.3 Regulação do metabolismo do glicogênio 115

3.1.2.3.1 Glicogênio sintase e glicogênio fosforilase: atividade regulada pelo nível de fosforilação 116

3.1.2.4 Os hormônios regulam o metabolismo do glicogênio 117

3.1.3 Doenças de depósito do glicogênio relacionadas a deficiências na síntese e degradação do glicogênio 119

3.1.3.1 Deficiência de enzimas da síntese do glicogênio e suas consequências metabólicas 119

3.1.3.1.1 Deficiência de glicogênio sintase (tipo 0) 119

3.1.3.1.2 Deficiência da amilo (1 → 4) a (1 → 6) transglicosilase (enzima de ramificação) (doença de Andersen – tipo IV) 120

3.1.3.1.3 Deficiência de glicogenina-1 120

3.1.3.2 Deficiência de enzimas da degradação do glicogênio e suas consequências metabólicas 121

3.1.3.2.1 Deficiência das atividades glicosil transferase e/ou α- 1→ 6 glicosidase da enzima de desramificação: doença de

Cori – tipo III 121

3.1.3.2.2 Deficiência da glicogênio fosforilase muscular (doença de McArdle – tipo V) 122

3.1.3.2.3 Deficiência da glicogênio fosforilase hepática (doença de Hers – tipo VI) 122

3.1.3.2.4 Deficiência da fosforilase cinase do músculo esquelético (tipo VIII) 122

3.1.3.2.5 Deficiência da fosforilase cinase hepática (tipo IX) 122

3.1.4 Doenças de depósito do glicogênio relacionadas com enzimas do metabolismo da glicose 122

3.1.4.1 Deficiência de fosfofrutocinase-1 muscular (doença de Tarui – tipo VII) 123

3.1.4.2 Deficiência da fosfoglicerato mutase muscular (tipo X) 123

3.1.4.3 Deficiência de lactato desidrogenase (isoenzima A – tipo XI) 123

3.1.4.4 Deficiência de aldolase A (tipo XII) 124

3.1.4.5 Deficiência de β-enolase ou enolase-3 (tipo XIII) 124

3.1.4.6 Deficiência de fosfoglicomutase-1 (tipo XIV) 124

3.1.4.7 Deficiência de glicocinase 124

3.1.4.8 Deficiência de glicose-6-fosfatase (doença de Von Gierke – tipo I) 125

3.1.5 Doenças de depósito do glicogênio relacionadas aos transportadores de glicose 126

3.1.5.1 Deficiência do transportador de glicose tipo 2 (doença de Fanconi Bickel – tipo XI) 126

3.1.6 Deficiência da α-1,4-glicosidase (doença de Pompe – tipo II) 127

3.1.7 Manejo de pacientes com doenças de depósito do glicogênio 128

3.1.8 Marcadores bioquímicos das doenças de depósito do glicogênio 128

3.2 Desordens da oxidação de ácidos graxos 128

3.2.1 Importância fisiológica da β-oxidação mitocondrial dos ácidos graxos 129

3.2.2 A oxidação dos ácidos graxos é um processo fortemente regulado 130

3.2.2.1 A necessidade energética regula a oxidação imediata dos ácidos graxos 130

3.2.2.2 Ácidos graxos de cadeia longa regulam o metabolismo a partir de fatores de transcrição 132

3.2.2.2.1 Receptores PPARs 132

3.2.2.2.2 Receptores RXRs 133

3.2.3 Desordens do catabolismo mitocondrial dos ácidos graxos estão relacionadas à disfunção de diferentes enzimas 134

3.2.3.1 Captação e ativação de ácidos graxos pela célula: desordens do acil-CoA sintetase de cadeia longa (LACS) 134

3.2.3.2 Ciclo da carnitina e suas desordens 135

3.2.3.3 B-oxidação mitocondrial dos acil-CoAs e suas desordens 137

3.2.3.3.1 Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa (VLCAD) 139

3.2.3.3.2 Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD) 140

3.2.3.3.3 Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCAD) 140

3.2.3.3.4 Deficiência da proteína mitocondrial trifuncional (MTP) 140

3.2.4 Manejo de pacientes com desordens na oxidação de ácidos graxos 141

3.2.4.1 Abordagem aguda 141

3.2.4.2 Abordagem de longa duração 141

3.2.4.3 Suplementação alimentar 141

3.2.5 Marcadores bioquímicos de desordens da oxidação de ácidos graxos 142

3.2.6 B-oxidação peroxissomal de ácidos graxos e suas desordens 142

3.3 Doenças mitocondriais 146

3.3.1 Etiologia das doenças mitocondriais 147

3.3.2 As mitocôndrias são sede da respiração celular 148

3.3.2.1 Respiração celular e estado redox da célula 148

3.3.2.1.1 A piruvato desidrogenase no metabolismo aeróbico da glicose 149

3.3.2.1.2 Piruvato carboxilase é uma enzima anaplerótica 150

3.3.2.1.3 O ciclo de Krebs é uma máquina de produção de nucleotídeos reduzidos 150

3.3.2.1.4 A cadeia respiratória reoxida nucleotídeos provenientes do ciclo de Krebs 151

3.3.3 Rompimento do estado redox da célula e acidemia láctica 152

3.3.3.1 Algumas deficiências enzimáticas específicas e suas consequências 156

3.3.3.1.1 Deficiência da piruvato desidrogenase (PDH) 156

3.3.3.1.1.1 Indicadores da deficiência de PDH 158

3.3.3.1.2 Deficiência da piruvato carboxilase (PC) 158

3.3.3.1.2.1 Indicadores da deficiência de PC 161

3.3.3.1.3 Deficiência de enzimas do ciclo de Krebs 161

3.3.3.1.4 Deficiência de isocitrato desidrogenase 162

3.3.3.1.5 Deficiência da α-cetoglutarato desidrogenase 162

3.3.3.1.6 Deficiência de sucinil-CoA sintetase 162

3.3.3.1.6.1 Indicadores de deficiência de enzimas do ciclo de Krebs 162

3.3.3.2 Deficiência na atividade de complexos da cadeia respiratória 163

3.3.3.2.1 Deficiência do complexo I 163

3.3.3.2.2 Deficiência do complexo II 163

3.3.3.2.3 Deficiência da coenzima Q 164

3.3.3.2.4 Citocromo c 164

3.3.3.2.5 Deficiência do complexo III 164

3.3.3.2.6 Deficiência do complexo IV 164

3.3.3.2.7 Deficiência do complexo V 165

3.3.4 Estratégias terapêuticas nas deficiências dos complexos da cadeia respiratória 165

3.3.5 Biomarcadores de doenças mitocondriais 165

3.4 Desordens do metabolismo de aminoácidos: aminoacidopatias 166

3.4.1 Um balanço ótimo entre os aminoácidos ingeridos, circulantes e provenientes do metabolismo tecidual é crucial para a homeostase do organismo 167

3.4.1.1 Absorção de aminoácidos da dieta 167

3.4.1.2 Turnover intracelular de proteínas 167

3.4.1.3 Síntese de aminoácidos 168

3.4.2 Transporte de aminoácidos através de membranas 168

3.4.2.1 Transporte de aminoácidos no sistema nervoso central (SNC) 171

3.4.3 Níveis de aminoácidos plasmáticos 171

3.4.3.1 Regulação dos níveis de aminoácidos plasmáticos 172

3.4.4 Importância da manutenção do fluxo de aminoácidos entre tecidos 172

3.4.5 O fígado é um órgão central no metabolismo dos aminoácidos 173

3.4.6 Síntese de aminoácidos e suas desordens 173

3.4.7 Degradação de aminoácidos e suas desordens 174

3.4.7.1 Metabolismo da fenilalanina e suas desordens 175

3.4.7.2 Fenilcetonúria (PKU) 177

3.4.7.2.1 A PKU causa deficiência de tirosina 178

3.4.7.3 Manejo de pacientes com PKU 178

3.4.7.3.1 Terapia enzimática e terapia gênica na PKU 179

3.4.7.3.2 Biomarcadores bioquímicos para PKU 179

3.4.7.4 Metabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada e suas desordens 180

3.4.7.4.1 Doença da urina do xarope do bordo (MSUD) 182

3.4.7.5 Manejo de pacientes com MSUD 183

3.4.7.6 Marcadores bioquímicos da MSUD 183

3.5 Desordens do ciclo da ureia e hiperamonemia 184

3.5.1 Origens e destinos da amônia em um organismo saudável 185

3.5.1.1 A amônia é produzida pela degradação de aminoácidos teciduais e por bactérias intestinais 186

3.5.1.2 O glutamato é central no metabolismo da amônia 187

3.5.2 A amônia no sistema nervoso central: ciclo glutamato-glutamina 188

3.5.2.1 Hiperamonemia e sistema nervoso central 190

3.5.3 Abordagens terapêuticas para o controle da hiperamonemia na encefalopatia hepática 193

3.5.3.1 Redução da geração e captação de amônia 193

3.5.3.1.1 Dissacarídeos não absorvíveis 193

3.5.3.1.2 Antibióticos 193

3.5.3.1.3 Probióticos 193

3.5.3.1.4 Benzoato de sódio e fenilacetato de sódio 194

3.5.3.1.5 Glicerol fenilbutirato 194

3.5.4 Ciclo da ureia em diferentes situações fisiológicas 194

3.5.4.1 O ciclo da ureia no catabolismo dos aminoácidos 194

3.5.4.2 O ciclo da ureia é precursor da síntese de compostos aminados 195

3.5.4.3 Interação do ciclo da ureia com o ciclo de Krebs 195

3.5.5 Regulação do ciclo da ureia e deficiência de carbamilfosfato sintetase I e N-acetilglutamato sintetase 196

3.5.5.1 Ciclo da ureia: muitas possibilidades de defeitos enzimáticos e consequências clínicas 198

3.5.6 Consequências clínicas das desordens do ciclo da ureia 200

3.5.7 Biomarcadores séricos nas UCDs 201

3.6 Doenças lisossômicas de depósito 202

3.6.1 Lisossomos 203

3.6.1.1 Origem das enzimas lisossomais e dos materiais de degradação 203

3.6.2 LSDs: diferentes deficiências enzimáticas e diferentes metabólitos acumulados 205

3.6.2.1 Mucopolissacaridoses 206

3.6.2.2 Mucolipidoses 207

3.6.2.3 Esfingolipidoses 207

3.6.2.3.1 Estrutura e função dos esfingolipídeos 207

3.6.2.4 Algumas esfingolipidoses 209

3.6.2.4.1 Doença de Niemann-Pick (NP) 209

3.6.2.4.1.1 Colesterol no cérebro e eficiência das proteínas transportadoras NP tipo C (NPC) 210

3.6.2.4.1.2 Marcadores bioquímicos da NPC 212

3.6.2.4.1.3 Abordagem farmacológica na NPC 212

3.6.2.5 Doença de Gaucher 212

3.6.2.5.1 Marcadores da doença de Gaucher 214

3.6.2.5.2 Abordagem farmacológica da doença de Gaucher 214

3.6.3.6 Doença de Krabbe 214

3.6.2.6.1 Deficiência de galactosilceramidase, psicosina e células globoides na doença de Krabbe 215

3.6.2.6.2 Biomarcadores da doença de Krabbe 216

3.6.2.6.3 Intervenções terapêuticas da DK 217

3.6.2.7 Doença de Fabry 217

3.6.2.8 Gangliosidoses 218

3.6.3 Abordagens terapêuticas nas doenças lisossômicas de depósito 219

UNIDADE III

DISFUNÇÕES DO METABOLISMO ENERGÉTICO E SUAS CONSEQUÊNCIAS 227

4

ALTERAÇÕES NO METABOLISMO DA GLICOSE E DOS LIPÍDEOS NO DIABETES MELLITUS 229

Em coautoria com Rachel Krolow

Introdução 229

4.1 Visão geral das funções metabólicas dos tecidos 230

4.1.1 Fígado: tecido central no metabolismo 230

4.1.1.1 Acetil-CoA é uma encruzilhada no metabolismo energético hepático 230

4.1.1.2 Metabolismo hepático do acetil-CoA em resposta à insulina 231

4.1.1.3 Metabolismo hepático do acetil-CoA em resposta ao glucagon 233

4.1.1.4 FXR e PPARα são mediadores dos diferentes estados nutricionais no fígado 234

4.1.2 Células β do pâncreas são sensores nutricionais do sangue 235

4.1.3 A insulina é necessária para a captação de glicose pelo músculo 237

4.1.4 Insulina e glucagon são necessários para sintetizar, armazenar e mobilizar triacilgliceróis do tecido adiposo branco 237

4.2 Diabetes mellitus 239

4.2.1 Consequências metabólicas do diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) 240

4.2.2 O diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) se estabelece a partir da síndrome metabólica 241

4.2.3 Alterações metabólicas no diabetes e doença cardiovascular 242

4.2.4 Diabetes mellitus e acidente vascular cerebral 246

4.2.4.1 Intervenções terapêuticas no acidente vascular cerebral no T2DM 247

4.2.5 Obesidade e resistência à insulina no diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) 247

4.2.6 O hipotálamo regula a massa corporal prevenindo o diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) 250

4.2.6.1 Hormônios que regulam a massa corporal via AMPK no hipotálamo 251

4.3 Marcadores bioquímicos de escolha primária para o diagnóstico de diabetes mellitus 253

4.4 Abordagens farmacológicas 254

4.4.1 Insulinoterapia 254

4.4.2 Fármacos que agem sobre o aumento da sensibilidade periférica à insulina 255

4.4.3 Fármacos que agem sobre a liberação de insulina pelo pâncreas 255

4.4.3.1 Liberação de insulina pelas células β do pâncreas 255

4.4.3.1.1 Mecanismo de ação 255

4.4.4 Fármacos que agem sobre a gliceroneogênese 256

4.4.4.1 Mecanismo de ação das tiazolidinedionas 256

5

DISFUNÇÕES DO METABOLISMO DE LIPÍDEOS: DISLIPIDEMIAS 261

Em coautoria com Rachel Krolow

Introdução 261

5.1 Para que servem os lipídeos 262

5.2 Estrutura dos triacilgliceróis e do colesterol 262

5.3 Absorção intestinal dos lipídeos 263

5.3.1 Absorção intestinal dos triacilgliceróis 263

5.3.2 Absorção intestinal do colesterol 264

5.4 Síntese dos lipídeos e sua regulação 266

5.4.1 Síntese dos triacilgliceróis e sua regulação 266

5.4.2 Síntese do colesterol e sua regulação 267

5.5 Transporte de lipídeos no sangue 269

5.5.1 Quilomícrons transportam lipídeos da dieta 270

5.5.2 VLDL origina LDL na corrente circulatória 272

5.5.2.1 Lipoproteína LDL e aterosclerose 274

5.5.2.2 LDLs glicadas e glicoxidadas 276

5.5.3 Lipoproteína de alta densidade (HDL) 277

5.5.3.1 Lipoproteína HDL na aterosclerose 278

5.5.4 Aterosclerose e hipóxia-isquemia 279

5.6 Marcadores bioquímicos para dislipidemias 282

5.7 Farmacologia nas dislipidemias 282

5.7.1 Redução da absorção e reabsorção intestinal de colesterol 282

5.7.2 Aumento da excreção de colesterol 283

5.7.3 Diminuição da síntese de novo do colesterol 283

5.7.4 Fármacos que atuam sobre os níveis de triacilgliceróis 284

5.7.4.1 Fibratos 284

5.7.4.2 Niacina 284

5.7.4.3 Ácido graxo ômega 3 285

5.7.5 Outras abordagens farmacológicas 285

5.7.5.1 Oligonucleotídeos antisense 285

5.7.5.2 Inibição da síntese microssomal da transferprotein 286

UNIDADE IV

DISFUNÇÕES DO METABOLISMO HEPÁTICO: HEPATOTOXICIDADE 289

6

DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA (DHGNA) 291

Em coautoria Rachel Krolow

Introdução 291

6.1 Acúmulo intracelular de lipídeos e resistência à insulina 293

6.1.1 Resistência à insulina no tecido adiposo periférico 293

6.1.2 Resistência à insulina no fígado 294

6.2 Colesterol hepático contribui para a DHGNA 296

6.3 Abordagens terapêuticas para controle da massa corporal 297

6.4 Abordagens terapêuticas para redução da massa corporal 298

6.5 Abordagens terapêuticas para dislipidemia 299

6.6 Marcadores bioquímicos para investigação primária do dano hepático 300

7

DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA ALCOÓLICA (DHGA) 303

Em coautoria com Rachel Krolow

Introdução 303

7.1 Metabolismo do etanol 303

7.1.1 Metabolismo do etanol pela ação de desidrogenases 303

7.1.2 Metabolismo do etanol pelo citocromo P4502E1 (CYP2E1) 304

7.1.3 Importância da catalase no metabolismo do etanol 305

7.2 Doença alcoólica hepática 305

7.2.1 Toxicidade aguda do etanol: desequilíbrio do metabolismo de lipídeos e glicídeos 305

7.2.2 Toxicidade crônica do etanol: hepatite alcoólica 308

7.2.3 Acetaldeído e carcinoma hepatocelular 310

7.3 Tratamentos para hepatite alcoólica 310

7.3.1 Fármacos para manter a abstinência alcoólica 310

7.3.2 Suplementação nutricional 310

7.3.3 Corticosteroides 311

7.3.4 N-acetilcisteína 311

7.3.5 Transplante de fígado 311

7.4 Marcadores bioquímicos para investigação primária ao dano hepático 311

UNIDADE V

INFECÇÃO POR PATÓGENOS E ALTERAÇÕES NO AMBIENTE CELULAR 313

8

RESPOSTA METABÓLICA DO SISTEMA IMUNOLÓGICO: INFLAMAÇÃO 315

8.1 Etiologia da inflamação 315

8.2 Resposta inflamatória contra infecção ou trauma 316

8.2.1 A inflamação por patógenos altera a bioenergética das células imunológicas: Efeito Warburg 317

8.2.2 Células do sistema imunológico que participam da resposta inflamatória 318

8.2.2.1 Neutrófilos 319

8.2.2.2 Monócitos/macrófagos e células dendríticas 320

8.2.2.3 Plaquetas 323

8.2.2.4 Linfócitos T (células T) 324

8.3 Mediadores inflamatórios 325

8.3.1 Ácido araquidônico e eicosanoides 325

8.3.2 Citocinas 326

8.3.3 Inflamassomo 329

8.4 Inflamação, doenças crônicas e obesidade 330

8.4.1 MicroRNAs e inflamação na obesidade 332

8.4.1.1 Ácidos graxos poli-insaturados (PUFAs) e inflamação 333

8.4.1.2 Os n-6 PUFAs interferem na transdução de sinal via receptores de superfície e receptores nucleares 333

8.5 Dano ao DNA e inflamação 334

8.6 Agentes anti-inflamatórios interferem em diferentes mecanismos inflamatórios 335

8.6.1 Anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) 335

8.6.2 Anti-inflamatórios esteroidais (AIEs) 336

8.6.2.1 O mecanismo genômico afeta a síntese proteica 337

8.6.2.2 O mecanismo não genômico regula a atividade de enzimas existentes 337

8.7 Biomarcadores de inflamação 338

9

ALTERAÇÕES BIOQUÍMICAS NA INFECÇÃO BACTERIANA 343

9.1 Etiologia da infecção bacteriana 343

9.2 Bactérias Gram-positivo e Gram-negativo 343

9.3 Bactérias aeróbicas e anaeróbicas 344

9.4 Infecção bacteriana e resposta inflamatória 345

9.5 Os mecanismos de ação das bactérias patogênicas são complexos 345

9.5.1 Bactérias que agem a partir do exterior da célula 346

9.5.1.1 Clostridium botulinum e a inibição de neurotransmissores 346

9.5.1.2 Staphilococcus aureus e a formação de biofilmes 347

9.5.1.2.1 Formação de biofilmes e doença oral 348

9.5.1.3 Vibrio cholerae e as toxinas formadoras de poros 349

9.5.2 Bactérias invasivas são captadas por fagocitose ou endocitose 350

9.5.2.1 Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium) desencadeia autofagia 351

9.5.2.2 Listeria monocytogenes e Shigella flexneri usam o citoesqueleto para se deslocar 353

9.5.2.3 Mycobacterium tuberculosis e a formação de granulomas 355

9.5.2.3.1 Importância do ciclo do glioxilato no Mycobacterium tuberculosis 357

9.6 Resistência bacteriana 358

9.7 Os antibióticos podem interferir em vários aspectos do metabolismo bacteriano 360

9.7.1 Antibióticos que inibem a síntese da parede celular bacteriana 361

9.7.1.1 Antibióticos β-lactâmicos e as β-lactamases bacterianas 361

9.7.1.1.1 Penicilinas e cefalosporinas 362

9.7.1.2 Glicopeptídeos 363

9.7.1.3 Lipodepsipeptídeos 363

9.7.2 Antibióticos que inibem a síntese de DNA bacteriano 363

9.7.3 Antibióticos que inibem a síntese de RNA bacteriano 364

9.7.4 Antibióticos que inibem a síntese proteica bacteriana 364

9.7.5 Antibióticos que inibem a síntese de folato 366

9.8 Biomarcadores de infecção bacteriana 366

10

ALTERAÇÕES BIOQUÍMICAS DA INFECÇÃO VIRAL 369

Introdução 369

10.1 O que são vírus 370

10.2 Vírus de DNA e vírus de RNA 371

10.3 Estratégias de replicação viral 371

10.4 O que são bacteriófagos 372

10.5 Viroma humano 373

10.6 Vírus patogênicos estabelecem um cabo de guerra com a célula infectada 374

10.6.1 MicroRNAs como estratégias virais 374

10.7 Ciclo infeccioso dos vírus 375

10.7.1 Internalização 376

10.7.2 Translocação e interação com membranas de organelas celulares 376

10.7.2.1 Os vírus são destinados à destruição por autofagia 377

10.7.2.2 A autofagia ativa o sistema imunológico do hospedeiro 377

10.7.3 Alguns vírus são direcionados para o núcleo celular 379

10.7.4 Muitos vírus são direcionados para o retículo endoplasmático e aparelho de Golgi 380

10.7.5 Muitos vírus comprometem o funcionamento mitocondrial 380

10.7.6 Peroxissomos também são alvos de vírus 380

10.7.7 Alguns vírus exploram vesículas lipídicas 381

10.7.8 Lisossomos podem ser locais de replicação 381

10.8 Importância das glicoproteínas nos vírus envelopados 381

10.8.1 Funções da glicosilação na biologia viral 382

10.8.1.2 Glicosilação e espalhamento viral 382

10.8.1.3 Glicosilação e imunidade adaptativa 382

10.9 Os vírus subvertem o metabolismo celular 383

10.10 Resposta antiviral pela via do NFκB 384

10.11 O interferon na resposta antiviral 386

10.12 Citomegalovírus (HCMV) 388

10.13 Vírus da hepatite B (HBV) 389

10.13.1 Abordagens terapêuticas na hepatite B crônica 391

10.14 O vírus da dengue (DENV) necessita de um inseto como vetor 391

10.15 O Zika vírus (ZIKV) também é um arbovírus 394

10.15.1 Diagnóstico do ZIKV 394

10.15.2 Tratamento e prevenção 395

10.16 O vírus da febre amarela (YFV) é um arbovírus que já causou grandes epidemias 395

10.17 O vírus da influenza tipo A (IAV) é o causador da gripe 396

10.18 Coronavírus, o vírus que dominou o mundo 398

10.19 Vírus da imunodeficiência (HIV) é o causador da Aids 400

10.19.1 Terapia antirretroviral contra o HIV 402

10.20 Epstein-Barr vírus, um representante dos oncovírus 403

UNIDADE VI

BASES BIOQUÍMICAS DA TRANSMISSÃO NOCICEPTIVA 409

11

A DOR É UM PROCESSO BIOQUÍMICO 411

Introdução 411

11.1 O que é a dor 411

11.1.1 Como a dor é percebida pelos terminais nervosos 413

11.1.1.1 Canais iônicos são importantes para a percepção da dor 413

11.1.1.1.1 Receptores de potencial transitório (TRP) 413

11.1.1.1.2 Receptores purinérgicos P2X 414

11.1.1.1.3 Canais iônicos sensíveis a ácidos (ASIC) 415

11.1.1.2 Receptores são reguladores da atividade dos canais iônicos 415

11.1.1.2.1 Receptores acoplados à proteína G (GPCR) 415

11.1.1.2.2 Receptores TrkA 419

11.2 Canais de sódio dependentes de voltagem (Nav) e o potencial de ação 419

11.3 A primeira sinapse da transmissão nociceptiva acontece na medula espinhal 421

11.4 A transmissão nociceptiva é modulada por meio de vias descendentes 421

11.5 Dor neuropática 422

11.6 Dor inflamatória 423

11.6.1 Substância P 424

11.6.2 Bradicinina 424

11.6.3 Prostaglandinas 424

11.7 A dor pode ser aliviada pela ação de fármacos 425

11.7.1 Analgésicos 425

11.7.1.1 Analgésicos opioides 425

11.7.1.2 Analgésicos esteroidais e não esteroidais 427

11.7.2 Anestésicos 427

11.7.2.1 Anestésicos gerais 427

11.7.2.1.1 Barbitúricos 427

11.7.2.1.2 Anestésicos imidazólicos 428

11.7.2.1.3 Anestésicos alquilfenóis 428

11.7.2.1.4 Anestésicos derivados da fenciclidina 428

11.7.2.2 Anestésicos locais 428

11.7.2.2.1 Anestésicos locais são inibidores de canais Nav 429

UNIDADE VII

TOXINAS ANIMAIS: DE ARMAS MORTAIS A FERRAMENTAS FARMACOLÓGICAS 435

12

DIVERSIDADE DE AÇÃO DAS TOXINAS ANIMAIS 437

Introdução 437

12.1 O que são venenos? 438

12.2 Por que animais e vegetais produzem venenos? 438

12.3 Venenos como estratégias terapêuticas 438

12.4 Os venenos animais são direcionados para a membrana celular 439

12.4.1 Venenos que alteram a integridade da membrana 440

12.4.1.1 Melitina: veneno da abelha 440

12.4.1.2 Toxinas das tarântulas interagem com a membrana e modificam o gatilho de canais iônicos 443

12.4.1.3 A latrotoxina da aranha viúva-negra permeabiliza a membrana ao Ca²+ 444

12.5 Venenos ativadores ou inibidores de canais iônicos 446

12.5.1 A batracotoxina de sapo é um ativador dos canais de Na+ dependentes de voltagem 446

12.5.2 Venenos que inibem canais de Na+ dependentes de voltagem 447

12.5.2.1 Tetrodoxinas estão presentes em várias espécies animais 447

12.5.2.1.1 Potencial terapêutico das tetrodoxinas 448

12.5.2.1.2 As μ-conotoxinas são produzidas por moluscos marinhos 448

12.5.2.1.3 Toxinas de escorpião e de outros artrópodes 449

12.6 Venenos direcionados para canais de Ca²+ 450

12.6.1 Ω-conotoxinas 450

12.6.1.1 Potencial terapêutico das conotoxinas 451

12.7 Venenos direcionados para canais de K+ 452

12.7.1 A tertiapina faz parte do veneno da abelha 452

12.7.2 Dendrotoxina e outras toxinas são expressas pelas serpentes africanas mamba-negra e

mamba-verde-do-leste 453

12.8 Venenos direcionados para receptores nicotínicos de acetilcolina 454

12.8.1 α-conotoxinas e α-bungarotoxinas 454

12.9 Venenos de serpentes brasileiras apresentam um coquetel de miotoxinas 455

12.9.1 Crotamina 456

12.9.2 α-neurotoxinas 456

12.9.3 Fosfolipases A2 neurotóxicas 457

12.9.4 Inibidores Kunitz 458

12.9.5 Peptídeos natriuréticos 458

12.9.6 Peptídeos potenciadores de bradicinina 459

12.10 Venenos de hidras e anêmonas do mar são uma mistura complexa de toxinas 459

12.10.1 Potencial terapêutico das toxinas ShK 460

SOBRE OS AUTORES 463

INTRODUÇÃO

Este livro é dividido em sete unidades, as quais contêm assuntos agrupados por afinidade. Em cada unidade, fazemos inicialmente considerações sobre a atividade metabólica em condições fisiológicas, como suporte teórico para a parte principal, que é focada nas alterações metabólicas. Dessa forma, procuramos discutir em mais detalhes doenças representativas de cada tópico abordado, analisando os aspectos bioquímicos envolvidos. Sempre que pertinente, examinamos ações metabólicas dos fármacos utilizados na prática médica e os marcadores bioquímicos das doenças. É importante ressaltar que os fármacos são apresentados numa visão exclusivamente bioquímica, como uma interferência externa em determinados processos metabólicos para a recuperação da homeostase do organismo. Não pretendemos fazer considerações sobre aspectos farmacológicos como efeitos colaterais, interferências medicamentosas nem considerações clínicas, por fugirem da nossa competência e do escopo deste livro.

A primeira unidade é uma abordagem bastante completa sobre as características gerais associadas à fisiologia e à bioquímica do equilíbrio ácido-base para a função do organismo. São discutidas extensivamente as condições de acidose e alcalose resultantes de desequilíbrio de pH por disfunções respiratórias e metabólicas e suas consequências para o funcionamento do organismo, bem como algumas interferências para reverter essas condições.

A segunda unidade trata de condições patológicas resultantes de mutações em proteínas que afetam sua atividade biológica. A unidade é dividida em mutações de ganho de função e mutações de perda de função. Na parte dedicada às mutações de ganho de função, nas quais as proteínas se agregam formando amiloides, abordamos a natureza e as propriedades dos vários estados nos quais as proteínas podem exercer suas funções biológicas, bem como a importância dos níveis de energia como determinantes da conformação proteica. Discutimos as bases moleculares da agregação proteica de algumas amiloidoses representativas e abordagens terapêuticas utilizadas na prática médica.

As mutações de perda de função, em que as enzimas perdem sua atividade biológica com consequências para as vias metabólicas, são divididas em: 1) desordens do metabolismo do glicogênio; 2) desordens da oxidação de ácidos graxos; 3) doenças mitocondriais e acidose láctica; 4) desordens do metabolismo de aminoácidos; 5) desordens do ciclo da ureia e hiperamonemia; e 5) doenças lisossômicas de depósito. Cada tópico é discutido com base nas alterações metabólicas em enzimas de vias metabólicas específicas, estabelecendo relações com doenças, abordagens terapêuticas usuais e marcadores bioquímicos.

Na terceira unidade, tratamos de síndromes metabólicas que afetam o metabolismo energético de glicídeos e lipídeos. Inicialmente, apresentamos a dinâmica metabólica entre os tecidos com relação ao metabolismo energético e em especial à homeostase da glicose. Discutimos a seguir as vias bioquímicas envolvidas em cada tecido e de que maneira a integração hormonal participa da resposta do organismo aos altos níveis de glicose observados no diabetes mellitus.

Ainda dentro dessa unidade, analisamos as dislipidemias, com suas alterações metabólicas, relação com a obesidade e o diabetes, implicações nas doenças cardiovasculares, ação de fármacos e marcadores bioquímicos. Iniciamos com o metabolismo dos lipídeos, absorção, síntese e transporte, de forma que se possa compreender a patofisiologia das dislipidemias e suas consequências.

Examinamos os marcadores bioquímicos e o mecanismo de ação de fármacos usuais na clínica médica para o tratamento das dislipidemias e aterosclerose.

Na quarta unidade, focamos as disfunções do metabolismo hepático e hepatotoxicidade, tematizando alterações do metabolismo de glicídeos e lipídeos na doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e alcoólica (DHGA), abordagens terapêuticas para controle da dislipidemia e da massa corporal, bem como marcadores bioquímicos.

A quinta unidade é dedicada à bioquímica do processo inflamatório, salientando a relação entre inflamação e infecção por patógenos, as células do sistema imunológico envolvidas, suas alterações metabólicas e principais mediadores químicos, os eicosanoides e as citocinas. Também é apresentada a relação entre obesidade e inflamação do tecido adiposo, bem como a importância dos ácidos graxos poli-insaturados (PUFAs) no desenvolvimento de processos inflamatórios. Em seguida, discute-se o mecanismo de ação de drogas esteroidais e não esteroidais para o combate à inflamação e os biomarcadores inflamatórios de utilização clínica.

Dentro dessa unidade, tratamos também de alguns mecanismos infecciosos representativos da infecção causada por bactérias que colonizam a membrana celular e secretam toxinas com atividade intracelular. Abordamos, ainda, aspectos bioquímicos da invasão bacteriana às células do hospedeiro, alterando seu metabolismo e ativando o sistema imunológico. Por fim, alguns aspectos básicos da resistência bacteriana e o mecanismo de ação das principais classes de antibióticos usados na clínica médica são apresentados.

A quinta unidade inclui também conceitos sobre os vírus e seu ciclo biológico, as defesas do hospedeiro contra a infecção viral, o metabolismo das células imunológicas ativadas e características de alguns vírus responsáveis por importantes patologias humanas.

A sexta unidade é dedicada às bases bioquímicas da transmissão nociceptiva, na qual trazemos conceitos básicos sobre o processo nociceptivo para permitir a compreensão dos mecanismos neuroquímicos que levam à dor. Abordamos os diferentes tipos de dor e os canais iônicos e receptores que participam da percepção e transmissão nociceptiva, bem como os mecanismos de ação dos principais grupos de agentes farmacológicos utilizados na clínica médica para aliviar a dor.

A sétima e última unidade discute a importância dos venenos para os animais que os produzem e os mecanismos de ação dos principais grupos de toxinas animais por meio de alguns de seus representantes, enfatizando a importância dos venenos animais como ferramenta farmacológica para o estudo de canais iônicos e para o desenvolvimento de novas drogas de uso clínico.

Este livro contém figuras ilustrativas dos conteúdos desenvolvidos ao longo dos capítulos. As figuras são acompanhadas de legendas descritivas. Todas as figuras foram elaboradas pela autora utilizando a plataforma mindthegraph.com.

DOENÇA E ROMPIMENTO DA HOMEOSTASE CELULAR

Metabolismo é o conjunto dos processos químicos dinâmicos e adaptativos que ocorrem dentro de uma célula. A regulação adequada desses processos é essencial para a manutenção do que se chama homeostase celular. Entende-se por homeostase de uma célula ou de um tecido a capacidade de regular seu ambiente interno em harmonia com o ambiente externo de modo a manter uma condição estável mediante múltiplos ajustes de equilíbrio dinâmico, controlados por mecanismos de regulação inter-relacionados.

Uma célula é um sistema aberto que está continuamente fazendo trocas com o meio externo e respondendo a uma infinidade de sinais tanto fisiológicos como do ambiente. Esses sinais são integrados para gerar uma resposta que busca um novo equilíbrio dinâmico, ou homeostase.

Quando os fatores externos são extremos, ou a capacidade de regulação interna da célula é superada, a homeostase metabólica é perdida e síndromes metabólicas, doenças degenerativas, infecções, câncer e envelhecimento se estabelecem, diminuindo a qualidade de vida, podendo levar à morte.

Fatores genéticos são da máxima importância para a manutenção da homeostase de um organismo, pois o conjunto dos nossos genes codifica todas as proteínas e determina nossas suscetibilidades e tendências a determinadas doenças, muitas das quais são características familiares transmitidas através de gerações. Alterações genéticas são responsáveis por muitas síndromes metabólicas, doenças autoimunes e até câncer.

A epigenética representa características moleculares hereditárias do fenótipo que regulam a expressão gênica sem alterar a sequência de nucleotídeos. A epigenética está relacionada com metilação do DNA, modificação de histonas, RNAs não codificantes (microRNAs) e estrutura da cromatina. Alterações epigenéticas podem perturbar a homeostase celular e levar as células a um estado de doença ao ativar ou desativar genes essenciais ao funcionamento da célula.

A base do metabolismo são as transformações químicas, permitindo que os nutrientes gerem energia metabólica, que macromoléculas sejam sintetizadas e todos os tipos de metabólitos sejam adequadamente formados, destruídos, ativados, inibidos, transportados numa harmonia surpreendente. Diante de tamanha complexidade, não é difícil imaginar que os mecanismos responsáveis pela perfeita orquestração do metabolismo não estejam completamente esclarecidos, embora despertem grande interesse dos cientistas do mundo todo há décadas. Muito se sabe, mas muito mais resta a descobrir para compreender completamente a magia do sistema vivo.

Sabe-se, por exemplo, que a complexidade da homeostase celular ultrapassa os limites do próprio organismo, uma vez que ela necessita, por exemplo, da microbiota intestinal, representada pelas bactérias residentes no trato intestinal que, além de proteger contra a invasão de organismos patogênicos e participar da digestão de nutrientes, produz vários metabólitos importantes para o funcionamento do organismo. A destruição da microbiota intestinal por organismos patogênicos ou agentes farmacológicos, como antibióticos, tem consequências para a homeostase metabólica do organismo.

Peças-chave na regulação metabólica são os catalisadores enzimáticos – as enzimas. As enzimas são proteínas especializadas em aumentar drasticamente a velocidade de uma reação química de maneira específica e regulável. As propriedades cinéticas das enzimas têm sido estudadas por bioquímicos há várias décadas. Esses esforços levaram à descoberta de que as atividades enzimáticas podem ser agudamente reguladas e que essa regulação é crítica para a homeostase metabólica. A regulação pode ser mediada por alosteria, em que os próprios metabólitos funcionam como agentes reguladores, ou por modificações pós-traducionais desencadeadas pelas vias de transdução de sinal. Mais recentemente, evidências experimentais mostraram que a compartimentalização das enzimas ou a reorganização de enzimas solúveis para um estado condensado representam maneiras adicionais de regular sua atividade.

As atividades enzimáticas podem também ser reguladas a longo prazo e de maneira duradoura a partir da regulação de sua síntese, interferindo nos mecanismos de transcrição gênica. Esses mecanismos são mediados pelos fatores de transcrição, representados por hormônios, citocinas, fatores de crescimento e outros que agem ligando-se a regiões reguladoras do DNA, ativando ou inibindo genes específicos de modo a estimular ou impedir a síntese de uma determinada enzima por um dado tempo.

As enzimas, assim como os outros tipos de proteínas, são formadas por aminoácidos, muitos dos quais possuem cadeias laterais carregadas eletricamente e ionizáveis, assumindo cargas positivas e negativas. A constelação de cargas elétricas de uma proteína é fundamental para a estabilização de sua estrutura tridimensional e para exercer sua atividade biológica. Essa constelação de cargas é ideal. No entanto, o metabolismo gera constantemente compostos com caráter ácido ou básico, capazes de deslocar os valores de pH do ambiente intra e extracelular para além dos limites fisiológicos. Apesar dessa tendência, a homeostase do pH é mantida graças a poderosos sistemas tamponantes, capazes de contrabalançar o excesso de íons lançados no meio, num processo chamado equilíbrio ácido-base. Quando a produção de H+ ou sua remoção do meio ultrapassam a capacidade tamponante dos sistemas fisiológicos, ocorre uma acidose ou uma alcalose, respectivamente, com sérias consequências para o funcionamento da célula e do organismo.

A homeostase proteica, ou seja, a habilidade das células de preservarem o balanço correto entre a síntese, dobramento e degradação de proteínas é essencial para o funcionamento celular em condições fisiológicas e sob estresse. A célula precisa regular não apenas a quantidade de cada proteína no seu interior como o momento exato de sintetizá-la ou destruí-la e esses parâmetros estão continuamente em flutuação de acordo com as necessidades da própria célula e do organismo.

Vários agentes estressores intra e extracelulares, incluindo choque térmico, estresse oxidativo, disfunção do sistema ubiquitina-proteassomo (destinado à degradação proteica), mutações e modificações relacionadas ao envelhecimento, podem resultar no rompimento da homeostase proteica. Esse rompimento se manifesta pelo acúmulo de proteínas sem função biológica, representando um estresse para a célula.

As mutações que atingem pelo menos um aminoácido na cadeia polipeptídica são suficientes para a cadeia não conseguir se estabilizar em suas conformações nativas passando a ter pouca ou nenhuma atividade biológica. Essas proteínas podem simplesmente perder sua função biológica com prejuízo para a via metabólica e rompimento da homeostase celular, ou ainda formar agregados tóxicos conhecidos como amiloides, que se acumulam dentro e fora da célula, causando degeneração e morte do tecido. As mutações de perda de função são responsáveis por uma grande variedade de doenças genéticas que atingem o metabolismo de glicídeos, lipídeos, aminoácidos, ciclo da ureia, função mitocondrial e atividades lisossomais. Essas doenças são designadas genericamente como erros inatos do metabolismo. As mutações que afetam a estrutura secundária das proteínas com propensão à agregação e expõem aminoácidos hidrofóbicos para o meio aquoso causam a formação de agregados proteicos tóxicos para a célula. Essas mutações são ditas de ganho de função e os agregados são chamados amiloides. O rompimento da homeostase proteica, que resulta na formação de amiloides, é a principal característica de numerosas doenças relacionadas com o envelhecimento, como doença de Alzheimer, Parkinson, Huntington e doenças do príon, assim como a catarata.

As células se protegem contra o dobramento errôneo das proteínas por meio das chaperonas, designadas para assistir e acelerar o correto dobramento das cadeias polipeptídicas recém-sintetizadas; bem como proteger tais cadeias contra o risco de desnaturação e facilitar a renaturação – no caso de cadeias que não atingiram as conformações nativas de menor energia e com função biológica. As proteínas irreversivelmente danificadas são destinadas à destruição pelos proteassomos e autofagossomos. A autofagia praticada pelos autofagossomos é um programa que, além de degradar esses componentes citoplasmáticos liberando-os para os lisossomos, também funciona como um programa de reciclagem de metabólitos, desempenhando uma importante função no abastecimento de metabólitos energéticos ou de blocos construtores de macromoléculas. Quando a produção de proteínas não funcionantes ultrapassa a capacidade dos sistemas de proteção de detectar e eliminar essas moléculas, elas se acumulam intra ou extracelularmente causando dano e morte celular.

Os grandes reguladores do metabolismo e responsáveis pela homeostase celular e harmonia entre os tecidos são os hormônios. Estes são produzidos pelas células endócrinas e secretados como moléculas sinalizadoras na corrente circulatória, que os transporta por longas distâncias até os tecidos. A sinalização hormonal é feita a partir de receptores situados na membrana plasmática, no citoplasma ou no núcleo das células-alvo. Os receptores ativados por hormônios desencadeiam mecanismos de transdução de sinal por meio de cascatas de sinalização que podem ter efeitos rápidos ou tardios. Os efeitos rápidos muitas vezes provocam uma resposta celular por fosforilação de proteínas efetoras já existentes no citoplasma, regulando o metabolismo, a secreção e o movimento celular. Ao contrário, os efeitos tardios são dependentes de modificações na expressão gênica e síntese de proteínas e são responsáveis por respostas de longo prazo como crescimento, diferenciação e divisão celular. Disfunções do sistema endócrino ou a diminuição da resposta celular à ação do hormônio são responsáveis pelo rompimento da homeostase metabólica dos tecidos. O exemplo mais emblemático da falência do tecido endócrino é a destruição das células β do pâncreas e a perda da capacidade de produzir insulina gerando o diabetes mellitus tipo 1. Por outro lado, a diminuição da resposta tecidual à insulina é relacionada com o desequilíbrio de todo o metabolismo energético de glicídeos e lipídeos, numa condição chamada diabetes mellitus tipo 2, a qual é a síndrome metabólica mais prevalente entre adultos nos países ocidentais.

Nós somos seres aeróbicos que dependemos de oxigênio para produzir energia metabólica. No entanto, a metabolização do oxigênio gera as espécies reativas de oxigênio (EROs), que são radicais livres contendo oxigênio. As EROs são produzidas principalmente nas mitocôndrias e são fontes de dano celular. Elas são continuamente neutralizadas por eficientes sistemas antioxidantes enzimáticos e não enzimáticos (vitaminas). Quando a produção de EROs ultrapassa a capacidade de defesa dos sistemas antioxidantes, acontece um dano oxidativo celular pela reação dos radicais livres com proteínas, formando adutos; com lipídeos insaturados da membrana plasmática, gerando peroxidação lipídica, e com grupamentos reativos de nucleotídeos, gerando dano ao DNA. O estresse oxidativo é um componente de muitas doenças.

Muitas barreiras seletivas são importantes para a proteção dos tecidos contra agentes invasores ou tóxicos que representem uma ameaça à homeostase celular. Por exemplo, as barreiras epitelial e mucosal, que são interfaces críticas na separação física do corpo e do meio externo, funcionam na proteção contra a exposição aos micro-organismos e potenciais agentes inflamatórios. Trauma ou infecção por patógenos, capazes de danificar ou atravessar essas barreiras, são responsáveis pela invasão de células e tecidos. Nessas situações o sistema imunológico é ativado e tem a função de restabelecer a homeostase celular e tecidual. No entanto, o desequilíbrio da resposta das células imunológicas pode levar ao agravamento do processo inflamatório, causando a sepse.

De grande importância para o organismo é a manutenção da homeostase do tecido cerebral, a qual é mantida por muitos mecanismos, porém um mecanismo fundamental é o controle das substâncias que entram e saem do cérebro. A barreira sangue-cérebro é uma interface multicelular dinâmica que regula o transporte de moléculas entre o sangue e o parênquima cerebral. Aminoácidos, peptídeos, glicose e muitos outros metabólitos necessários para a homeostase cerebral atravessam a barreira sangue-cérebro via transporte transcelular. No entanto, outros como ácidos graxos de cadeia longa são escassamente transportados ou bloqueados completamente. O rompimento da barreira sangue-cérebro expõe o tecido nervoso à ação de substâncias tóxicas, agentes invasores e reações autoimunes.

A coagulação sanguínea e o sistema imunológico interagem em diversas situações fisiológicas e patológicas que ameaçam a homeostase celular, incluindo a ação de venenos e toxinas de origem animal e vegetal. Por outro lado, os mecanismos geradores de dor, embora profundamente desagradáveis, representam um alerta eficiente contra um agente agressor ou um dano tecidual físico ou químico, representando também um importante mecanismo de alerta para a preservação da homeostase do corpo. Estímulos de várias naturezas, inclusive nociceptivos, são percebidos por terminais nervosos e transmitidos por neurotransmissores por meio das sinapses e percebidos por receptores pós-sinápticos, transmitindo um impulso nervoso até os centros cerebrais e alertando o organismo contra uma agressão ou uma disfunção metabólica.

Ainda, não podemos deixar de mencionar, entre os ataques externos à homeostase celular, o estilo de vida moderno, estressante e sedentário, bem como a alimentação altamente calórica e rica em produtos industrializados, responsáveis pela obesidade que assola a população dos países ocidentais e que sabidamente estão relacionados com a alta incidência de síndromes metabólicas, diabetes mellitus tipo 2 e dislipidemias, importantes fatores de risco para doenças cardiovasculares.

Além disso, nós estamos continuamente expostos a fatores externos naturais, como a radiação ultravioleta do sol ou fatores resultantes da atividade humana, como poluentes industriais, resíduos tóxicos produzidos por motores, inseticidas, pesticidas e agrotóxicos. Essas substâncias representam um desafio constante para o nosso organismo, ativando continuamente seus mecanismos de defesa na tentativa de resguardar a integridade dos tecidos e manter a