Atividade antifúngica de óleos essenciais e principais compostos químicos sobre Candida albicans

De Maria de Fátima Costa Pires

Candida albicans ainda é o principal desafio para a saúde global, especialmente em imunocomprometidos, particularmente paciente de baixa renda e acesso limitado aos antifúngicos.

Há um grande desafio no desenvolvimento de substâncias antifúngicas considerando-se as semelhanças que existem entre a célula fúngica e a célula humana. Na busca por novas alternativas para o tratamento de candidíases, estudos vêm apontando a eficácia de produtos naturais como uma nova alternativa. Os óleos essenciais constituem um dos mais importantes grupos de substâncias. Avaliou-se, nesta pesquisa, a atividade in vitro dos óleos essenciais de Eucalyptus citriodora Hooker, Eucalyptus globulus Labill, Eugenia caryophyllus Spregel, Melaleuca alternifolia Chell, Thymus vulgaris Linneaus, Cinnamomum cassia (L.) J.Presl, Myristica fragrans Houtt, Schinus terebinthifolius Raddi, Zingiber officinale Roscoe, Ocimum basilicum Linneaus, Origanum majorana Linneaus, Origanum vulgare Linneaus, Rosmarinus officinalis Linneaus, Salvia sclarea Linneaus, Lavandula augustifolia Mill, Lavandula officinalis Chaix e Lavandula hybrida E.Rev. ex Briq, e compostos químicos sobre isolados de Candida albicans.

Esta pesquisa está contribuindo com produtos naturais com atividade antifúngica sobre Candida albicans.

• Idioma: Português
• Editora: Editora Dialética
• Data de lançamento: 11 de nov. de 2022
• ISBN: 9786525258218

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1 Gênero Candida

Descrito primeiramente por Gruby em 1842 e posteriormente por Robin em 1923, o gênero Candida é classificado como fungo imperfeito ou fungo anamórfico, pertencente a classe dos Blastomycetes, ordem Cryptococcales e da família Cryptococcaceae, é caracterizado por ser um fungo unicelular, eucarionte, heterotrófico, e como substância de reserva o glicogênio, na fase assexuada a reprodução é por brotamento unipolar. Algumas espécies têm a propriedade de formar estruturas filamentosas como hifas e pseudo-hifas sendo esta característica um dos principais mecanismos de defesa dessa levedura¹⁰.

As hifas e as pseudo-hifas, por brotamento, continuam a crescer, produzindo cadeias de células alongadas, com constrição, entre as células. Possui parede celular de quitina e a membrana citoplasmática fosfolipídica, constituída por proteínas que agem como enzimas¹¹. Em condições ambientais favoráveis de crescimento, tais como teor nutricional, atmosfera de oxigênio e temperatura ideal, crescem exponencialmente na forma de blastoconídios¹². Leveduras do gênero Candida são encontradas como microbiota da mucosa reprodutiva e gastrointestinal, em cerca de 50-70% dos indivíduos saudáveis. São microrganismos oportunistas que acometem principalmente pacientes imunodeprimidos, levando a candidíase, que pode ser superficial ou invasiva¹³.

Como responsáveis por causar doenças em humanos, as espécies pertencentes ao gênero Candida aparecem em destaque¹⁴ representadas principalmente pelas espécies Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida glabrata e Candida krusei, principais espécies de importância epidemiológica e clínica. Candida auris, uma levedura multirresistente descrita pela primeira vez no Japão em 2009 e relatada em mais de 40 países dos seis continentes¹⁵ ¹⁶, mas especialmente em indivíduos imunocomprometidos C. albicans ainda é a espécie fúngica mais isolada¹⁷.

A maioria dos indivíduos saudáveis desenvolve defesas imunológicas que impedem a proliferação e progressão dessas leveduras para o desenvolvimento de candidíase. As leveduras podem se tornar patogênicas quando ocorrem alterações no mecanismo de defesa do hospedeiro, como mudança do pH da região, uso de antibióticos de amplo espectro, prótese cardíaca, hospitalização prolongada, diabetes não controlada, ou quando ocorre comprometimento das barreiras anatômicas, tais como queimaduras ou procedimentos médicos invasivos¹⁸ ¹⁹.

Um episódio de candidíase pode ocorrer em qualquer órgão, incluindo fígado, baço, ossos, articulações, olhos ou cérebro²⁰. De acordo com o Centro de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos (CDC-USA), estima-se que 34.000 casos de candidíase foram notificados em pacientes hospitalizados e cerca de 1.700 pessoas morreram em 2017²¹.

1.1 Candida albicans

Candida albicans ainda é o principal desafio para a saúde global, especialmente em imunocomprometidos, particularmente paciente de baixa renda e acesso limitado aos antifúngicos¹⁸.

C. albicans existe como comensal em grande parte da população humana, colonizando os tratos bucal, gastrointestinal e genital assintomáticamente. No entanto, após a baixa da imunidade e da integridade da barreira e/ou respostas imunes de hospedeiro, o fungo pode migrar através do epitélio e acessar nichos anatômicos profundos para causar infecção²². E como patógeno, no polimorfismo, formação de biofilme, proteínas relacionadas à tolerância ao estresse, enzimas hidrolíticas (proteinases, fosfolipases, lipases, hemolisinas) e produção de toxinas²³.

1.2 Fatores de virulência

Os principais fatores de virulência desse gênero incluem a capacidade de adesão, pré-requisito para a transformação da levedura de saprófita a patogênica²⁴ ²⁵ ²⁶ e a produção de exoenzimas. Outras propriedades dessa levedura é a formação de tubo germinativo, a variabilidade fenotípica²⁶, a capacidade de formar hifas e pseudo-hifas como mecanismo de escape à fagocitose²⁷ ²⁸, produção de metabólitos alergênicos, os quais podem desencadear manifestações de hipersensibilidade tanto do tipo imediato, quanto do tipo tardio. O progresso da infecção está relacionado com uma combinação de fatores, como a virulência da cepa e as desordens imunológicas do hospedeiro²⁸.

A morfotipagem é uma técnica que caracteriza C. albicans macroscopicamente com relação às diferenças de tamanho e textura de franjas marginais e da superfície das colônias no meio ágar extrato de malte, que pode identificar um morfotipo distinto com capacidade de virulência, onde franjas descontínuas estão presentes geralmente em isolados de infecções sistêmicas fatais. O índice de reprodutibilidade é de 84% para os isolados idênticos e de 96% para o morfotipo com diferença em um caractere²⁹ ³⁰.

A morfologia celular das espécies deste gênero é um dos principais fatores de virulência, uma vez que as diferentes formas de apresentação celular estão envolvidas em etapas do processo infeccioso. Uma série de atributos, incluindo a transição morfológica entre as formas leveduriforme e hifa, a expressão de adesinas na superfície celular, a formação de biofilmes, comutação fenotípica e a secreção de enzimas hidrolíticas são considerados fatores de virulência³¹.

Considera-se que alterações genéticas e epigenéticas no hospedeiro e no patógeno e mudanças no microambiente podem levar a candidíase de uma infecção local até uma infecção disseminada²⁸.

As infecções fúngicas invasivas, sobretudo a candidemia, tornou-se um problema de saúde pública, sendo a quarta mais frequente infecção nosocomial da corrente sanguínea, com alta taxa de mortalidade, sobretudo, em pacientes imunocomprometidos³².

1.3 Candidíase

C. albicans tem atraído atenção de pesquisadores em relação a capacidade dessa levedura em explorar a interface entre um comensal a um patógeno, por possuir características singulares em relação ao seu ciclo de vida, permitindo o crescimento em diferentes locais no hospedeiro, a adaptação a condições provocadas pelo sistema imunológico ou pelo uso de antifúngicos e a diversidade intraespécie, fatores estes adicionais ao desenvolvimento da doença³³ ³⁴.

O termo candidíase é amplamente utilizado para denominar infecções causadas por fungos do gênero Candida, sejam elas mucocutâneas ou superficiais, bem como infecções invasivas de órgãos profundos e sangue³⁵. Martins et al³⁶ relatam que nas últimas décadas identificou-se casos de candidíase em indivíduos hígidos.

A candidíase superficial ou mucocutânea, acomete pele, cabelos, unhas e membranas mucosas. A candidíase oral, que pode ser classificada como intraoral, faríngea e perioral, pelo estágio agudo ou crônico, acomete preferencialmente os indivíduos com AIDS, idosos com próteses dentárias e fumantes³⁷. A candidíase vulvovaginal acomete cerca de 70 a 90% das mulheres, com recidivas, e pode atingir bebês do sexo feminino neonatas; a candidíase postular afeta usuários de drogas, mas que também pode ocorrer em pacientes hospitalizados e/ou imunossuprimidos³⁸.

A onicomicose, infecção superficial que acomete unhas (caracterizada pela destruição de leito ungueal e tecidos adjacentes), pode ser provocado também por outros gêneros de fungos, acomete geralmente imunocomprometidos, diabéticos, assim como pode ser ocasionado por traumas ocorridos por utensílios perfurocortantes, como os utilizados por manicures³⁸ ³⁹.

As infecções invasivas causadas por espécies do gênero Candida podem atingir a corrente sanguínea, acometer outros órgãos e/ou tecidos profundos, como o estômago (peritonite, abscesso intra-abdominal), ossos (osteomielite), olhos, cérebro, coração, rim, fígado e pulmões (pneumonia)⁴⁰. Por meio da adesão as cepas colonizadoras, podem invadir os tecidos e dependendo das condições do indivíduo acometido e das características da espécie, pode haver disseminação pela corrente sanguínea. Cepas de Candida também podem ser veiculadas de forma exógena pela utilização de cateteres venosos desencadeando a formação de biofilme nestes instrumentos, levando também a candidemia⁴¹.

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2 Antifúngicos

2.1 Antifúngicos sintéticos

No mercado farmacêutico existem várias classes de fármacos para o tratamento das infecções causadas por C. albicans, e a utilização depende exclusivamente da localização; as infecções tópicas podem ser tratadas com antissépticos como tintura de iodo, violeta de genciana e ácido salicílico e benzóico, derivados sulfamídicos, quinonas e antifúngicos poliênicos como a nistatina, além dos azóis (cetoconazol, econazol, miconazol, clotrimazol, fluconazol, voriconazol), alilaminas (terbinafina), hidroxipiridona, morfolina, sulfeto de selênio. Em casos mais graves como candidíase disseminada, o uso de anfotericina B lipossomal, e as equinocandinas (caspofungina, micafungina, anidulafungina) essas últimas são uma nova classe de medicamentos que tem se mostrado eficaz contra as leveduras⁴² ⁴³.

Abaixo, um resumo dos principais fármacos disponíveis ⁴⁴:

Azóis: inibem a síntese do ergosterol, bloqueiam o citocromo P450 dependente da desmetilação α-14 do lanosterol. São representados pelos fármacos Cetoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol.

■ Cetoconazol pode ser indicado para uso tópico ou comprimidos para ingestão oral. O espectro é limitado, porém é indicado em casos de candidíase, dermatomicoses refratárias. Efeitos adversos podem apresentar mudanças hormonais, hepatotoxicidade, distúrbios do trato gastrointestinal e neuropatia; é de baixa absorção oral;

■ Itraconazol é apresentado em solução oral, intravenosa e comprimidos. Apresenta largo espectro, indicado para micoses endêmicas, aspergilose, candidíase, criptococose e feoifomicose. Pode apresentar efeitos adversos como, distúrbios suaves do trato gastrintestinal, hepatotoxicidade, neuropatia e alterações na medula óssea, além de tarja negra devido ao risco de toxicidade cardíaca. É de baixa absorção, particularmente em cápsulas. A absorção é melhor se administrada em solução, mas ocorrem diarreias com frequência. Os níveis sanguíneos precisam ser monitorados;

■ Fluconazol a administração pode ser via oral ou intravenosa. O espectro é limitado e é indicado para tratamentos de candidíase e criptococose. Em relação aos outros azóis, é comparativamente seguro, porém pode apresentar distúrbios do trato gastrointestinal, tonturas, lesões cutâneas, entre outros. É de excelente absorção, usado intensivamente para profilaxia e terapias empíricas, ocorre resistência geralmente com as espécies de Candida glabrata e Candida cruzei;

■ Voriconazol é apresentado em comprimidos e solução intravenosa. É de largo espectro, indicado para casos de aspergilose, candidíase, fungos filamentosos raros, micoses endêmicas, criptococose e feoifomicose. Os efeitos adversos apresentados são relativamente baixos, efeitos visuais transitórios em aproximadamente 30% dos casos, hepatotoxicidade, distúrbios do trato gastrointestinais, eritema. Os níveis sanguíneos precisam ser monitorados;

Equinocandinas – agem na síntese da parece celular, inibem de 1 a 4β-D glicano sintetase. São representados pelos fármacos Caspofungina, Micafungina e Anidulafungina.

■ Caspofungina é administrado por via intravenosa, tem espectro de ação limitado, é indicado para o tratamento de candidíase invasiva, aspergilose refratária. Os efeitos adversos são seguros, com mínimos distúrbios do trato gastrointestinal, além de eritema e cefaleia. Usado para terapia empírica.

■ Micafunfina, com administração via intravenosa, tem espectro de ação limitado, indicado para candidíase esofagiana, os efeitos adversos são pouco frequentes e febre. Usado como profilaxia.

■ Anidulafungina administrado via intravenosa, tem espectro de ação limitado, indicado para candidíases invasivas e os efeitos adversos não são frequentes.

Polienos: representados pela Anfotericia B e Anfotericina B em formulações lipídicas, ligam-se ao ergosterol na membrana celular fúngica; modulação imunológica. Indicado para micoses invasivas. A rota é intravenosa, são de largo espectro de ação. São comumente associados a nefrotoxicidade, (menor para formulações como a anfotericina B lipídica), reações de infusão agudas, febres, tremores, anemia, distúrbios de eletrolíticos, entre outros. A ação é fungicida, e a resistência é rara; para formulação lipídica, há distribuição tissular alterada.

Antimetabólitos: representado pela Flucitosina convertido em fluoruracila, interferindo na síntese de pirimidinas e RNA. Indicação em cápsulas de 250mg. para candidíases, criptococose, feoifomicose. Como eventos adversos podem apresentar distúrbios do trato gastrointestinal, neutropatia e alterações na medula óssea. É comum resistência quando usada em monoterapia; os níveis terapêuticos do fármaco são monitorados com frequência.

Convém lembrar que nas falhas terapêuticas, para caracterizar uma amostra como resistente é fundamental o conhecimento de questões como: o estado imunológico do paciente, os níveis séricos ideais do antifúngico, interações medicamentosas e outros agentes infecciosos associados que não só a levedura⁴⁵. Uma substância eficaz e com baixa toxicidade e tolerância por via oral é necessária como terapia para essa doença. Pesquisas com extratos e óleos essenciais de plantas, eficazes e com menos efeitos colaterais podem ser uma nova opção para o tratamento desta infecção⁴⁶.

2.2 Antifúngicos naturais

O conhecimento no uso de plantas no combate a doenças, se confundem com a história da humanidade, e com a sua evolução, esse conhecimento foi passando de geração para geração, até os dias de hoje. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), o estudo das plantas seriam as melhores fontes de obtenção de uma imensa variedade de fármacos, como alternativa para a descoberta de novos fármacos sintéticos. Pelo fato de o Brasil apresentar uma grande extensão territorial, com uma grande diversidade de clima e solo, isso favoreceu a condição do desenvolvimento de uma imensa biodiversidade, para a pesquisa racional e sustentável de novos princípios ativos de valor terapêutico, lembrando que o uso de plantas é a primeira opção no tratamento para a população mais carente ⁴⁷.

No Brasil, o uso de plantas medicinais como recomendação de política pública se sistematizou sob o decreto 5.813, a partir de 2006 com a institucionalização da Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos (PNPMF). As diretrizes da (PNPMF) foram detalhadas como ações no Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos em 2008, pelo Ministério da Saúde (MS), a partir da Portaria Interministerial nº 2.960/2008. No ano de 2011 a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) lançou o Formulário de Fitoterápicos da Farmacopeia Brasileira, contribuindo assim para os serviços de fitoterapia e farmácias vivas existentes no Brasil⁴⁸ ⁴⁹ ⁵⁰.

A partir do surgimento dessas políticas e programas, houve um aumento no número de pesquisas etnofarmacológicas, com a descoberta de novos compostos ativos, pesquisando partes das plantas como folhas, cascas, raízes, flores, tradicionalmente empregados ou observados pelo homem, identificando as espécies mais utilizadas pela população, e que apresentam atividade antifúngica; assim, vários extratos de plantas, tinturas, óleos essenciais e produtos opoterápicos têm sido testados sobre leveduras, principalmente do gênero Candida⁴⁵-⁵¹ ⁵² ⁵³ ⁵⁴.

As plantas medicinais possuem composições químicas complexas, envolvendo centenas de compostos fitoquímicos. Quando aplicada como fitoterápico, essa complexidade faz com que tenham aplicação em diversas doenças, nem sempre relacionadas entre si, sendo assim, uma espécie pode servir para mais de uma enfermidade. Porém é importante informar que o uso inadequado das plantas pode desencadear reações adversas graves ao ser humano³⁹-⁵².

A atividade antimicrobiana de extratos naturais, é fonte de várias pesquisas publicadas extensivamente em revistas no mundo todo, os mais estudados são: própolis, própolis verde, chá verde (Camellia sinensis), tomilho (Thymus vulgaris), mamona (Ricinnus communis), óleos essenciais de sálvia (Salvia officinalis), e capim-limão (Cymbopogon citratus), alho (Allium sativum) limão siciliano (Citrus limon) entre outros⁴⁵-⁵⁵ ⁵⁶ ⁵⁷ ⁵⁸ ⁵⁹ ⁶⁰ ⁶¹ ⁶² ⁶³.

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42 Oliveira JC. Tópicos em Micologia Médica. 2012;3ª ed.51-58.

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